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多项中国学者重磅研究发布,揭示肺癌治疗新思路!| 肺癌资讯

肺癌一周资讯第20期~

本期提要

周彩存教授团队:揭示肺鳞癌患者基因组与免疫组图谱的相关性;

沈洪兵教授团队:新遗传易感位点与多基因遗传风险评分筛查中国肺癌人群;

KEAP1/NFE2L2突变肺腺癌患者易发生化疗耐药和快速进展。

01

周彩存教授团队:揭示肺鳞癌患者基因组与免疫组图谱的相关性

免疫检查点抑制剂在肺癌治疗领域大放异彩,然而,在临?#24425;?#36341;中,PD-1/PD-L1抗体单药治疗未加选择的晚期肺鳞癌患者,?#34892;?#29575;仅为20%左右,探索?#34892;?#30340;疗效预测标志物与合理的免疫联合治疗策略是该领域亟待解决的关键问题。

为了系统描绘中国肺鳞癌患者的基因组和免疫组图谱特征,上海市肺科医院周彩存教授团队近期在《Journal of Hematology & Oncology》上发表了一项最新研究成果,该研究揭示了中国肺鳞癌患者常见基因变异与免疫学特征的关系;并且明确了基因组和免疫组图谱特征的预后价值,为中国晚期肺鳞癌精准免疫治疗策略的实施提供了重要参考依据。

研究者对189例手术切除的肺鳞癌标本进行了全外显子组测序。计算每个样本的肿瘤突变负荷(TMB)(高TMB定义为大于总体的75%?#27835;?#25968;)。CD8 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和PD-L1的表达水平,阳性cutoff值定义为≥5%。

研究结果显示,该人群中位TMB为?#31354;准?#22522;9.43个突变。PD-L1表达阳性和CD8 T细胞浸润分别为24.3%和78.8%。结合基因组特征?#27835;?#21457;现,PIK3CA扩增与更高的TMB相关(P=0.036)。更多的基因组改变对PD-L1表达没有影响,但PIK3CA扩增和KEAP1突变与?#31995;?#30340;CD8 T细胞浸润独立相关(两组P

图1 肺鳞癌患者基因组与免疫组特征的相关性

进一步生存?#27835;?#21457;现,低TMB和高CD8 T细胞浸润与较长的无病生存期(DFS)独立相关,但它们都不能单独预测总生存期(OS)。TMB和PD-L1表达水平或TMB和CD8 T细胞浸润的组合可以将总人群?#27835;?#20004;组,具有不同的预后。

图2 TMB、PD-L1表达和CD8 T淋巴细胞浸润对DFS和OS的影响

而基于PD-L1表达和CD8 T细胞浸润对肿瘤免疫微环境进行的分类显示出具有差异的基因组特征,但是TMB、患者临床特征和OS相似。值得注意的是,不同吸烟状态的患者显示出不同的预后。

图3 根据PD-L1表达和CD8 T淋巴细胞对肿瘤免疫微环境的分类

该研究通过TMB、PD-L1表达、免疫细胞浸润和吸烟状况的结合显示了中国早期肺鳞癌患者亚组分层的?#23578;?#24615;,这对未来肺鳞癌个体化免疫治疗研究的设计提供一定的依据。

02

沈洪兵教授团队:新遗传易感位点与多基因遗传风险评分筛查中国肺癌人群

遗传变异在?#20999;?#32454;胞肺癌(NSCLC)的发生发展中有着重要的作用。然而,肺癌的遗传因素尚未完全解析,《The Lancet Respiratory Medicine》近日在线发表南京医科大学沈洪兵教授团队领衔的关于肺癌的最新研究,鉴定出19个遗传易感位点,并构建中国人群肺癌多基因遗传风险评分(PRS)进行肺癌风险分层的探索,为肺癌PRS进一步应用于肺癌人群筛查提供证据支持。

该研究是迄今为止最大的中国人群多中心?#20999;?#32454;胞肺癌全基因组关联研究,?#24425;鞘状问?#29992;大规模前瞻性队列评价PRS在肺癌发病风险分层中的应用效果。本研究的结果将为优化肺癌筛查策略、推动我国肺癌精准预防提供重要参考。

该研究在中国人群中使用Illumina对10248例新发NSCLC进行了全基因组测序,匹配健康对照以及相关肺癌全基因组数据库后,进行跨?#32959;?#20840;基因组Meta?#27835;觶?#22312;NSCLC、肺腺癌和肺鳞癌三个数据集中?#24067;?#23450;出19个遗传易感位点,其中包括6个本研究?#29366;?#21457;现的易感位点。

表1 研究发现的19个肺癌遗传易感位点

另外,研究构建了中国人群肺癌多基因遗传风险评分PRS-19,并进行了前瞻性评价。研究发现随着遗传评分PRS-19的增加,肺癌发病风险显著增加,并呈现明显的剂量-反应关系(P=2.02×10-9),低/中/高遗传风险的个体中观察到发生肺癌曲线的分离,并且PRS是比年龄和吸烟指数更强的独立肺癌风险分层指标。

图4 PRS在肺癌人群风险分层中的应用评价

该研究?#29366;?#35777;明,PRS可以?#34892;?#22320;用于鉴别肺癌高风险亚群,这些亚群可能受益于基于PRS的肺癌筛查计划,做到精确一级预防。

03

KEAP1/NFE2L2突变肺腺癌患者易发生化疗耐药和快速进展

KEAP1/NFE2L2基因编码应激反应通路(SRP)的两种相互作用的蛋白质,介?#21152;?#23545;氧化应激和外源刺激的细胞保护反应。然而,KEAP1/NFE2L2突变是否对NSCLC患者临床预后有影响尚不清楚。意大利的研究团队近日在《Journal of Thoracic Oncology》上在线发表了一篇论著,发现突变型SRP是转移性肺腺癌的不良预后的预测因子,并且KEAP1/NFE2L2突变可以被定义为化疗耐药和快速进展的肺腺癌的分子?#20999;汀?/p>

研究者对接受过一线化疗的晚期NSCLC患者(IRE队列)进行了二代测序,同时?#27835;?#20102;SRP通路和DNA损伤反应(TP53、ATM和ATR)突变情况。并在肺腺癌患者中测定了pATR和pATM的表达。之后在MSKCC和TCGA两个独立群组评估上述结果的重复性。

图5 IRF队列的突变分布

结果发现,在IRE队列中,肿瘤携带KEAP1/NFE2L2通路突变的患者的无进展生存期(PFS)和OS明显短于野生型患者(P=0.006,P=0.018)。其中KEAP1/NFE2L2突变在发生快速进展患者中更多,并且与疾病进展和死亡的风险增加相关。

图6 KEAP1/NFE2L2突变患者预后更差

携带KEAP1/NFE2L2突变的肺腺癌患者的特征在于pATR和pATM的表达升高,与TP53改变相互排斥存在。KEAP1/NFE2L2突变对预后的影响在MSKCC队列(n=1256,P

图7 生存差异在MSKCC和TCGA队列中得到验证

这些发现表明突变型SRP是转移性肺腺癌的不良预后的预测因子,并且KEAP1/NFE2L2突变可以被定义为化疗耐药和快速进展的肺腺癌的分子?#20999;汀?/p>

参考文献

[1]Jiang T, Shi J, Dong Z, et al. Genomiclandscape and its correlations with tumor mutational burden, PD-L1 expression,and immune cells infiltration in Chinese lung squamous cell carcinoma[J].Journal of hematology & oncology, 2019, 12(1): 75.

[2]Dai J, Lv J, Zhu M, et al.Identification of risk loci and a polygenic risk score for lung cancer: alarge-scale prospective cohort study in Chinese populations[J]. The LancetRespiratory Medicine, 2019.

[3]Goeman F, De Nicola F, Scalera S, etal. Mutations in the KEAP1-NFE2L2 pathway define a molecular subset of rapidlyprogressing lung adenocarcinoma[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019.

本文首发:医学界肿瘤频道

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